2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月9日至13日盛大召开，一项由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授牵头开展的多中心、单臂、吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌PANDORA研究公布了最新成果。此前，在2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，该研究就公布了主要研究终点客观缓解率（ORR）的结果，本次ESMO大会上，PANDORA研究公布了中位无进展生存期（mPFS）达到15.97个月，其中曲妥珠单抗经治疗患者（30.4%）达20.83个月。此次PANDORA数据展现出吡咯替尼单靶联合多西他赛的一线应用的潜力。医学界肿瘤频道特邀王晓稼教授针对PANDORA研究的相关问题发表真知灼见。
吡咯替尼作为我国首个原研1.1类新药，自上市以来，临床学者应用其在乳腺癌治疗中的探索非常之多，其中就包含了19年吡咯替尼联合多西他赛应用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗研究。在PHILA研究公布之前，吡咯替尼联合多西他赛（下称TPy）方案是吡咯替尼首次在晚期一线治疗的探索，TPy方案ORR首次公布为77.2%，此次ESMO年会公布ORR数据达到79.7%，提示了这一组合可能给晚期治疗带来新的希望。此次PANDORA研究进一步更新PFS和不良反应管理数据，您认为对于晚期一线的治疗会带来哪些特别的临床意义？oeW帝国网站管理系统
王晓稼教授：吡咯替尼的一路走来，我们中心都有幸的参与过包括II期研究、两项III期临床（PHENIX、PHOEBE）以及此次ESMO公布的PHILA研究。此次徐兵河院士口头报告的PHILA研究的数据非常惊艳，大小分子联合的THPy 方案，研究者评估的mPFS达到了24.3个月，突破了十余年来CLEOPATRA研究1年半的晚期一线mPFS。晚期一线延长了近半年的时间，对于临床实践具有非常重大的意义，也再一次恭喜徐院士以及我们中国学者在抗HER2治疗历程中不断探索收获的果实，我想在最终仍然是会惠及更多的中国乳腺癌患者。
PANDORA研究是TKI+化疗单靶方案在晚期一线的探索，在当时背景下THP作为一线的标准方案，但因为帕妥珠单抗还未进入医保，非常多的患者只能选择TH单靶方案。较早前BCIRG007研究提示了我们TH双靶是晚期一线可选方案之一，晚期一线PFS11.1个月，ORR达73%。
此次PANDORA研究更新了ORR数据，确认的ORR提升至79.7%（ITT人群），在符合方案（PP）集中，确认的客观缓解率（ORR)为81.8%，中位TTR（从首次用药至首次PR/CR的时间）为1.51个月，反映了吡咯替尼联合多西他赛能够使肿瘤快速缓解，仅1.51个月就能达到PR或CR；此外，本此大会也公布关键次要终点PFS结果，达到了15.97个月。并且早期曲妥经治人群的PFS达到了20.83个月，与PHILA研究早期曲妥经治人群获益更多保持一致。
图2 整组人群PFS 15.97个月、曲妥珠单抗经治人群PFS 20.83个月oeW帝国网站管理系统
这提示了我们TPy方案或许会是比TH方案更好的晚期一线单靶方案。随着2018年曲妥珠单抗进入国家医保目录以后，我们临床中碰到更多的必定会是既往曲妥珠单抗经治的患者人群，而在PANDORA研究中早期曲妥珠单抗经治患者换用不同机制的、胞内阻断的小分子TKI药物给这类患者带来更好的获益。
此次PHILA研究中吡咯替尼联合曲妥珠单抗+多西他赛（THPy）在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的疗效非常夺目，在惊讶于大小分子联合的探索获得成功的同时我们也关注到这一方案不良反应尤其是≥3级腹泻的发生率46.3%显著高于CLEOPATRA中的THP方案，早在2021年SABCS您就公布了PANDORA研究的不良反应管理经验给我们做了非常好的探索，例如通过管理将≥3级腹泻发生率自38.2%降为8.9%，您能给我们再分享关于用好多西他赛联合吡咯替尼这一方案的经验吗？oeW帝国网站管理系统
王晓稼教授：确实，PANDORA研究带给我们对于吡咯替尼和多西他赛联用方案不良反应管理的启示意义是非常大的。在我们所参加的PHILA研究过程中，也发现了相关的不良反应更高，方案预设没有进行相关的一级预防，只有不良反应发生后的对症处理。我们看到≥3级中性粒细胞下降发生率达到62.6%，≥3级腹泻发生率达到46.3%，看起来是非常高的。但我们也知道，中性粒细胞下降和腹泻分别是多西他赛和吡咯替尼所特有的不良反应，其中中性粒细胞下降在THP方案中的发生率也在60-70%之间。此次多西他赛和吡咯替尼两个药物的结合有可能会叠加AE发生频率和强度，因此如何管理好这些不良反应将会是帮助患者在晚期治疗第一阶段获得更长无病进展生存的基础。
我们中心在PANDORA研究在第一阶段数据分析时，发现腹泻及中性粒细胞降低发生率过高，进行了方案修正，第二阶段使用G-CSF和洛哌丁胺对粒缺和腹泻进行一级预防。
针对腹泻修正：oeW帝国网站管理系统
推荐在治疗的前2个周期（42天）期间给与止泻药预防，并应在首剂吡咯替尼给药时开始洛哌丁胺预防性用药（一级预防）。指导患者按下表所示服用洛哌丁胺，调整使用频率将每日排便控制在1-2次。oeW帝国网站管理系统
表1. 洛哌丁胺的调整用药频率oeW帝国网站管理系统
在首剂多西他赛给药时开始升白治疗（一级预防），使用至多西他赛因任何原因停药时为止。
给药剂量：固定给药剂量，每次6 mg，或按照患者体重，以100μg/kg进行个体化治疗。
给药时间：化疗结束后24-48 h，每个化疗周期注射1次。
不良反应管理后，我们观察到≥3级腹泻和≥3级中性粒细胞下降发生率都得到了显著控制，尤其是腹泻的发生率自38.2%降为8.9%。在43例受试者接受硫培非格司亭一级预防后，≥3级中性粒细胞减少的发生率呈现出下降趋势，自36.1%降低至23.3%，这对于临床是非常有意义的。这也提示了我们，在未来使用不管是TPy还是THPy方案，使用洛哌丁胺和长效升白可以帮助患者更好耐受。
如前文您提及几乎参与了吡咯替尼所有的里程碑事件，可以说是扮演了看着吡咯替尼“长大”的角色，相信在这次ESMO年会后，中国HER2阳性乳腺癌患者的诊疗或将展开新的篇章，在临床方案的选择中，您会如何进行排兵布阵？大小分子联合的方案或者小分子单靶方案的数据公布是否会改变您在晚期一线的临床决策？ADC的陆续上市是否会是个不同的机会？oeW帝国网站管理系统
王晓稼教授：首先，PHILA研究数据的公布对于中国HER2阳性乳腺癌患者来说是非常有里程碑意义的。我们知道既往Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼、奈拉替尼在晚期一线的探索均失败而归，PHILA研究是首个探索HER2阳性乳腺癌晚期一线大小分子联合方案获得成功的临床试验，而同时PANDORA研究也提示我们即使小分子单靶的一线治疗疗效也不弱。不良反应是可防可控的，安全性问题经过管理不会是很大的顾虑。在临床上的排兵布阵我也会基于患者的实际情况选择适合患者的方案获得更长无进展生存，以“中国智慧的速度”在未来只会有更好的药物和方案带给患者更长的获益。
其次，对于吡咯替尼联合曲妥珠单抗+多西他赛这一新的组合也需要更快获批适应证和进入医保报销，让更多患者可及。在获得疗效的同时降低患者的经济负担。
最后，我们看到越来越多的ADC陆续上市了，我们国内自研的ADC药物布局也已经非常多，我看到恒瑞布局的SHR-A1811也在今年CSCO BC公布了一期爬坡数据，在获得更好疗效的同时安全性更高。在过去我们担心患者后续进展没有药用，随着越来越多的新药和好药上市，现在和未来我们的顾虑会减少，怎么样组合和序贯来给患者带来更多获益将会是首要考虑的。
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
